Evidências da OHB para Alzheimer

O artigo “Evidências clínicas da oxigenoterapia hiperbárica para doença de Alzheimer: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados” e foi publicado no periódico Frontiers in Aging Neuroscience em 21 de março de 2024.

Frontiers in Aging Neuroscience é um periódico de acesso aberto e revisado por pares que se concentra na pesquisa em neurociência do envelhecimento. É conhecido por publicar estudos importantes em áreas relacionadas à neurodegeneração, processos de envelhecimento cerebral, e doenças como Alzheimer e Parkinson.

O DOI do artigo é 10.3389/fnagi.2024.1360148
Código de acesso no PubMed Central (PMC) é PMC10991696.
link do estudo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10991696/

Introdução

O artigo começa destacando o crescimento expressivo da população idosa em 195 países, consequência do aumento substancial do crescimento populacional. Até 2050, espera-se que 20% da população global tenha mais de 65 anos, com uma qualidade de vida muitas vezes comprometida. A doença de Alzheimer (DA) é uma das principais causas de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs), afetando milhões de pessoas. Por exemplo, nos Estados Unidos, estima-se que 6,2 milhões de americanos viviam com DA em 2021, número que deve aumentar para 13,8 milhões até 2060. Na China, os gastos com DA alcançaram US$ 248,71 bilhões em 2020, com projeção de chegar a US$ 1,89 trilhão em 2050.

A DA, além de representar um fardo significativo para a saúde pública, tem abordagens de tratamento com eficácia limitada. Nesse contexto, a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) emergiu como uma possível intervenção terapêutica, sendo amplamente estudada em distúrbios neurodegenerativos. Estudos anteriores indicaram que a OHB pode melhorar atividades da vida diária e a função cognitiva em casos de demência vascular, porém, faltam evidências concretas sobre sua eficácia específica na doença de Alzheimer. Assim, a preocupação central desta revisão sistemática e meta-análise é investigar quantitativamente a eficácia da OHB na melhoria dos sintomas neuropsiquiátricos, dos marcadores de estresse oxidativo, e das citocinas inflamatórias em pacientes com DA.

Materiais e Métodos

O estudo seguiu o protocolo PRISMA e foi registrado na plataforma PROSPERO:

1.  Estratégia de busca: A pesquisa foi realizada em seis bancos de dados em inglês (Cochrane Library, Web of Science, Scopus, PubMed, Sinomed e EBSCO) e três em chinês (VIP Information, Wanfang e CNKI), até 17 de novembro de 2023. Foram usados termos relacionados à doença de Alzheimer e oxigenoterapia hiperbárica, buscando ensaios clínicos randomizados publicados em inglês ou chinês.

2.  Critérios de inclusão e exclusão: Os critérios de inclusão consideraram estudos com pacientes diagnosticados com DA baseados em critérios reconhecidos, que adotaram um desenho paralelo de ensaio clínico randomizado e compararam a eficácia da OHB com um grupo controle. Foram excluídos estudos que não especificaram critérios diagnósticos de DA, relatos de caso, revisões e aqueles que investigaram a eficácia da OHB combinada com outros medicamentos.

3.  Extração de dados e avaliação de qualidade: Dois pesquisadores extraíram independentemente os dados, incluindo informações sobre os autores, ano de publicação, número de grupos, tamanho da amostra, idade média, duração da doença, regime de tratamento e resultados pós-intervenção. Os desfechos principais foram MMSE, ADAS-Cog, ADL e eventos adversos. A qualidade dos estudos foi avaliada usando a ferramenta Cochrane Collaboration.

4.  Análise estatística: As análises foram conduzidas usando o software Review Manager 5.3. Os efeitos combinados da OHB foram avaliados utilizando a diferença média ou a diferença média padronizada para variáveis contínuas e a razão de chances para variáveis dicotômicas. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada, e a robustez dos resultados foi verificada por análise de sensibilidade.

Resultados

A análise incluiu 11 ensaios clínicos randomizados (ECRs), recrutando um total de 847 participantes. Destes, 433 estavam no grupo de teste da OHB e 414 no grupo de controle. Os estudos foram conduzidos na China e variaram em duração do tratamento de 2 semanas a 6 meses.

1. Artigos incluídos: Foram selecionados 11 estudos após a remoção de duplicatas e aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. A amostra total de participantes foi detalhada, e a heterogeneidade entre os estudos foi identificada.
   
   

2. Características do estudo: Os estudos variaram em termos de idade dos participantes, duração da doença e regimes de tratamento utilizados. As características gerais dos estudos foram resumidas em tabelas específicas, fornecendo uma visão geral das intervenções aplicadas.
   
   

3. Risco de viés: A avaliação da qualidade metodológica dos ECRs revelou que alguns estudos apresentaram um risco incerto devido à falta de detalhes sobre a geração da sequência e ocultação da alocação. Além disso, todos os estudos falharam em adotar o cegamento completo, resultando em um risco de viés elevado.
   
   

4. Medidas de resultados:

   • Resultados primários:

     • Dez ECRs com 701 participantes foram analisados quanto ao efeito da OHB no Mini-Exame do Estado Mental (MMSE). A análise mostrou uma melhoria significativa no MMSE [MD = 3,08, IC 95% (2,56, 3,61), p < 0,00001], com baixa heterogeneidade (I² = 20%).

     • Três estudos avaliaram a eficácia da OHB na Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Cognitiva (ADAS-Cog), revelando um efeito positivo significativo [MD = -4,53, IC 95% (-5,05, -4,00), p < 0,00001].

     • Três ECRs investigaram os efeitos da OHB nas atividades da vida diária (ADL), com uma melhoria significativa [MD = 10,12, IC 95% (4,46, 15,79), p = 0,0005], embora houvesse alta heterogeneidade (I² = 93%).

     • Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos eventos adversos entre os grupos de OHB e controle [OR = 1,17, IC 95% (0,68, 2,03), p = 0,58].

   • Resultados secundários:

     • Análises dos níveis séricos de marcadores de estresse oxidativo e inflamação mostraram que a OHB resultou em uma redução significativa nos níveis de malondialdeído (MDA) [SMD = -2,83, IC 95% (-5,27, -0,38), p = 0,02], embora com alta heterogeneidade (I² = 98%).

     • Houve um aumento significativo nos níveis de superóxido dismutase (SOD) [SMD = 2,12, IC 95% (1,10, 3,15), p < 0,0001].

     • Os níveis de interleucina-1β (IL-1β) e do fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1) também foram significativamente melhorados, com redução em IL-1β [SMD = -1,00, IC 95% (-1,48, -0,53), p < 0,0001] e aumento em TGF-β1 [MD = 4,87, IC 95% (3,98, 5,76), p < 0,00001].
       
       

Em resumo, os resultados indicam que a oxigenoterapia hiperbárica pode melhorar a função cognitiva, a qualidade de vida e os marcadores de estresse oxidativo em pacientes com DA, sem apresentar um aumento significativo em eventos adversos.

Discussão

Dividimos em três partes que abordam os principais achados da pesquisa, as limitações do estudo e as implicações para pesquisas futuras.

5.1. Principais resultados

A discussão inicia destacando que a meta-análise fornece evidências significativas de que a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) tem benefícios importantes na melhoria das pontuações de testes como o Mini-Exame do Estado Mental (MMSE), a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Cognitiva (ADAS-Cog) e as atividades da vida diária (ADL) em pacientes com doença de Alzheimer (DA). Esses testes são amplamente utilizados na prática clínica para detectar e avaliar a eficácia do tratamento da DA devido à sua alta sensibilidade e especificidade.

O texto também aborda o papel do estresse oxidativo e da inflamação na progressão da DA. A discussão destaca que níveis reduzidos de superóxido dismutase (SOD) e níveis elevados de malondialdeído (MDA) podem agravar a apoptose neuronal e os déficits de aprendizagem e memória espacial. A secreção de interleucina-1β (IL-1β) e do fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1) também está associada à atividade metabólica mitocondrial e à neuroproteção. O estudo demonstra que a OHB pode melhorar significativamente esses marcadores. Além disso, os eventos adversos associados à OHB foram comparados ao tratamento médico convencional, não mostrando diferenças estatísticas significativas, o que reforça a segurança da OHB como uma opção terapêutica.

Não houve relatos de eventos adversos graves, como barotrauma do ouvido médio, convulsões ou hemorragia pulmonar em pacientes submetidos à OHB. Assim, os autores consideram a OHB uma intervenção valiosa para pessoas com DA, apoiada pelas evidências apresentadas.

5.2. Limitações desta pesquisa

Apesar dos achados positivos, os autores destacam várias limitações do estudo. Primeiro, durante o processo de triagem, muitos ensaios clínicos randomizados (ECRs) foram excluídos por não relatarem os critérios diagnósticos da DA. Isso reduziu o número de estudos incluídos na análise para apenas 11, limitando a abrangência dos resultados. Segundo, os testes (MMSE, ADAS-Cog e ADL) foram realizados em diferentes hospitais, mas nenhum dos estudos aplicou cegamento para os participantes ou para a avaliação dos resultados. Essa ausência de cegamento pode introduzir um viés subjetivo, afetando a avaliação da eficácia do tratamento.

Outro ponto importante é a duração da doença. A eficácia da OHB pode ser influenciada pelo tempo desde o diagnóstico, com menor duração potencialmente levando a melhorias mais expressivas. No entanto, nenhum dos ECRs incluídos abordou resultados com base na duração da doença, impossibilitando a avaliação do efeito da OHB em diferentes estágios da DA.

Além disso, embora não tenham sido aplicadas restrições regionais na seleção dos artigos, todos os ECRs incluídos foram realizados na China. Essa limitação geográfica pode afetar a generalização dos resultados para outras populações. Por fim, devido ao tamanho reduzido das amostras, não foi possível realizar testes estatísticos adicionais, como os testes de Begg e Egger, para detectar possíveis vieses de publicação. No entanto, a robustez dos resultados foi verificada por meio de análise de sensibilidade, conforme as instruções do Cochrane Collaboration Handbook.

5.3. Implicações para pesquisas futuras

Os autores sugerem várias direções para pesquisas futuras. Primeiramente, é necessário explorar a correlação entre fatores biológicos, como gênero, idade, nível educacional e a presença do gene de risco APOE epsilon4, e os efeitos terapêuticos da OHB. Esses fatores não foram considerados nos estudos incluídos, mas podem influenciar a resposta ao tratamento.

Além da eficácia do tratamento, os autores mencionam a necessidade de investigar a eficácia de “segundo nível”, que se refere à aplicação prática dos resultados em diferentes contextos clínicos. Segundo os autores, há uma lacuna na literatura atual em relação a estudos de grande coorte e multicêntricos que explorem essa eficácia mais ampla. Meta-análises futuras devem abordar esse ponto para fornecer uma análise mais abrangente.

Por fim, é sugerida a comparação entre a intervenção com OHB e exercícios aeróbicos, já que estudos recentes indicam que atividades físicas podem melhorar significativamente o desempenho cognitivo e reduzir a incidência de DA. Dessa forma, a comparação dos benefícios da OHB com outras intervenções pode fornecer uma compreensão mais completa do papel da OHB no tratamento da DA.