Oxigenoterapia Hiperbárica na Cicatrização de Feridas

Feridas crônicas são caracterizadas por hipóxia, angiogênese prejudicada e inflamação prolongada. A Oxigenoterapia Hiperbárica é um tratamento adjuvante para a cicatrização de feridas porque atua por meio de diversos mecanismos para promover a angiogênese e diminuir a inflamação.

Resumo

1. Fase Inflamatória

• Consumo de oxigênio: Aumenta nas células lesionadas e leucócitos.

• Enzima NAD(P)H oxidase (NOX): Gera espécies reativas de oxigênio (ROS).

  • Função das ROS:

    • Matar microrganismos.

    • Atuar como mensageiros intracelulares.

• Hipóxia: Falta de oxigênio devido à interrupção do fluxo sanguíneo.

  • Ativação do HIF-1: Estimula a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e fibroblastos.

  • Risco da hipóxia prolongada: Pode prejudicar a formação de novos vasos e causar danos celulares adicionais.

2. Fase Proliferativa

• Objetivo: Reparar o tecido lesionado.

• Importância do oxigênio:

  • Mantém o crescimento de novos vasos.

  • Estimula a migração e a atividade dos fibroblastos.

• Equilíbrio ROS e antioxidantes:

  • Evita disfunção mitocondrial e apoptose.

Benefícios da Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB)

1. Correção da Hipóxia

• Como atua: Fornece altas quantidades de oxigênio aos tecidos lesionados.

• Resultados:

  • Reduz a ativação do HIF-1 e do NF-κB.

  • Diminui a inflamação.

  • Aumenta a produção de ATP, acelerando a recuperação.

2. Estímulo à Regeneração

• Atividade dos fibroblastos: Aumentada pela OHB.

• Produção de colágeno:

  • Melhora a formação de fibras resistentes.

  • Estabiliza as fibras de colágeno tipo I.

3. Efeito Antimicrobiano

• Ação:

  • Potencializa os antibóticos.

  • Aumenta a capacidade dos leucócitos de combater bactérias.

• Benefício: Reduz o risco de infecções pós-operatórias.

Fases da Cicatrização

Antes de entender como a OHB pode melhorar a cicatrização de feridas, é importante relembrar as fases da cicatrização normal de feridas.

Essas fases são hemostasia, inflamação, proliferação e maturação. Imediatamente após a lesão, as plaquetas se ligam ao endotélio lesionado, e a cascata de coagulação subsequente desencadeia a formação de uma matriz provisória da ferida para atingir a hemostasia.

Esse processo também ativa a resposta inflamatória, que inclui migração e ativação de leucócitos, neutrófilos e macrófagos. A fase inflamatória termina alguns dias após a lesão inicial, com apoptose das células de resposta inflamatória mencionadas anteriormente 1,2.

A fase proliferativa começa quando a fase inflamatória diminui. Durante a fase proliferativa, a neovascularização ocorre via vasculogênese (o recrutamento de células progenitoras endoteliais da medula óssea que se diferenciam em células endoteliais formadoras de capilares) e via angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos a partir de células endoteliais existentes na rede capilar da ferida)3.  

A neovascularização robusta é vital para a formação do tecido de granulação porque fornece oxigênio e nutrientes às células dérmicas e epidérmicas migrantes e proliferantes no leito da ferida.

As principais células proliferantes são os fibroblastos, que criam uma nova matriz de tecido conjuntivo para fechar as lacunas da ferida e restaurar a resistência mecânica da ferida2.  

Na fase final, ocorre a contração da ferida e a remodelação da matriz, resultando em tecido cicatricial com 80% da resistência à tração da pele não lesionada 2,3.

As feridas crônicas são caracterizadas por uma fase inflamatória prolongada, com incapacidade de progredir para a fase proliferativa ou formar tecido de granulação recém-vascularizado 2,3.

1. Fase Inflamatória

Durante a fase inflamatória da cicatrização, ocorre um aumento significativo no consumo de oxigênio pelas células lesionadas e pelos leucócitos, que utilizam uma enzima chamada NAD(P)H oxidase (NOX) para gerar espécies reativas de oxigênio (ROS). Esses ROS desempenham duas funções principais: matar microrganismos e atuar como mensageiros intracelulares, ativando vias inflamatórias importantes. A interrupção do fluxo sanguíneo na região resulta em hipóxia (baixo nível de oxigênio), ou que aumenta os níveis de HIF-1 (fator induzível por hipóxia). Esse fator é essencial para a ativação de genes que estimulam a angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos) e a alergia de fibroblastos12.

Embora a hipóxia inicial seja necessária para desencadear a angiogênese, a continuidade dessa condição pode ser prejudicial, uma vez que a falta de oxigênio sustentada impede a manutenção do processo cicatricial. A produção de ROS, quando descontrolada, pode causar danos adicionais aos celulares.

2. Fase Proliferativa

Na proliferativa, o oxigênio é fundamental para manter o crescimento de novos vasos sanguíneos fase e a migração de fibroblastos. O equilíbrio entre ROS e antioxidantes regula a função do fator nuclear kappa B (NF-κB), que, junto ao HIF-1, amplifica a resposta inflamatória. Esse ciclo de feedback positivo deve ser controlado, já que níveis excessivos de ROS podem causar disfunção mitocondrial e apoptose (morte celular programada), prejudicando a regeneração tecidual12.

Ação da Oxigenoterapia Hiperbárica na Cicatrização

Reparo tecidual e cicatrização aumentam a taxa de utilização de oxigênio. Em um tecido lesado, isto pode simular um estado de hipóxia crônica. Esta é a condição associada à falha ou ausência de cicatrização 5.

A OHB diária possibilita o suprimento adequado de oxigênio para estes locais e promove a progressão da cicatrização da ferida da fase inflamatória para a fase proliferativa.

Concentrações aumentadas de oxigênio levam a uma produção aumentada de espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio, que desempenham papéis importantes nas vias de sinalização para promover a neovascularização, formação de matriz e diminuição da inflamação 4.

Localmente, espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio sinalizam uma produção aumentada de fatores de crescimento da ferida, como o fator de crescimento endotelial vascular (o fator mais específico para neovascularização), fator de crescimento transformador β1 e angiopoietina 2 4,8. 

Embora a hipóxia estimule a neovascularização, a hipóxia crônica na verdade inibe a formação de novos vasos. Por esse motivo, a hiperóxia induzida pela OHB promove a neovascularização e a cicatrização de feridas crônicas 9.

O aumento do oxigênio leva ao aumento da produção de óxido nítrico na medula óssea, e vários estudos demonstraram que isso estimula o aumento da mobilização de células-tronco/progenitoras vasculogênicas da medula óssea em indivíduos humanos saudáveis, pacientes diabéticos e pacientes previamente tratados com radioterapia, levando a mais células-tronco recrutadas para feridas na pele e à formação acelerada de vasos sanguíneos 4,10,11.

A hiperóxia também melhora a função das células progenitoras endoteliais quando elas chegam ao local da ferida para se diferenciarem em células endoteliais formadoras de capilares 4.

A formação da matriz extracelular é um processo dependente de oxigênio intimamente ligado à neovascularização 4.

A produção do fator de crescimento dos fibroblastos também é aumentada pela OHB, promovendo a migração e proliferação dos fibroblastos. O aumento do oxigênio estimula os fibroblastos em proliferação a produzir colágeno em taxas maiores e também melhora a reticulação do colágeno para melhorar as resistências à tração do tecido 4,9.

A hiperóxia também promove a diminuição da inflamação ao impactar 3 principais tipos de células inflamatórias — macrófagos, leucócitos e neutrófilos — e ao induzir vasoconstrição para diminuir o edema local 6.  

Os macrófagos são impactados de 2 maneiras muito diferentes. Primeiro, a OHB demonstrou reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias por monócitos-macrófagos em estudos com animais e humanos 4. Segundo, a OHB promove a quimiotaxia dos macrófagos para facilitar a limpeza de detritos celulares no local da ferida. O aumento do oxigênio também aumenta a atividade bactericida dos leucócitos5,6.

Finalmente, a OHB inibe a adesão da integrina β2 dos neutrófilos em animais e humanos, e esse mecanismo demonstrou diminuir as lesões de reperfusão do tecido sem reduzir a função antibacteriana dos neutrófilos4. 

As proteínas e moléculas efetoras mais proeminentes envolvidas nos efeitos da HBO na regeneração tecidual estão resumidas na imagem abaixo:

Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) e Seus Benefícios

1. Correção da Hipóxia

A OHB atua corrigindo a hipóxia ao aumentar a quantidade de oxigênio disponível em tecidos lesionados. Com isso, há uma redução da ativação do HIF-1 e do NF-κB, interrompendo o ciclo inflamatório e melhorando a resolução da inflamação. Esse efeito permite que as células retornem ao metabolismo oxidativo, aumentando a produção de ATP e acelerando a recuperação.

2. Estímulo à Regeneração

Ao melhorar o fornecimento de oxigênio, a OHB promove a proteção de fibroblastos e a síntese de colágeno, fundamentais para a formação de um tecido cicatricial resistente. O oxigênio também é necessário para a hidroxilação de prolina e lisina, etapas críticas na estabilização das fibras de colágeno tipo I.

3. Efeito Antimicrobiano

A hiperóxia causada pela OHB potencializa a ação de antibióticos e inibe a síntese de bactérias bacterianas. Além disso, aumenta a produção de ROS controlados, que ajudam na eliminação de patógenos, reduzindo o risco de infecções pós-operatórias.

Conclusão

A OHB desempenha um papel crucial na cicatrização ao corrigir a hipóxia, modular, melhorar e estimular a regeneração tecidual. Além disso, seus efeitos antimicrobianos ajudam a prevenir infecções, tornando a terapia uma opção promissora em situações onde a cicatrização adequada é crítica, como em cirurgias reconstrutivas e lesões musculares graves.

Referências utilizadas

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